噴霧干燥技術(shù)在新型制劑設(shè)計(jì)與生產(chǎn)中的應(yīng)用
噴霧干燥技術(shù)在新型制劑設(shè)計(jì)與生產(chǎn)方面應(yīng)用十分廣泛，通過介紹噴霧干燥技術(shù)的基本理論、特點(diǎn)及適用性，對(duì)噴霧干燥工藝在吸入制劑、長(zhǎng)效注射制劑、無定形藥物制劑制備中的應(yīng)用現(xiàn)狀和影響參數(shù)等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為其進(jìn)一步研究、設(shè)計(jì)、優(yōu)化以及在制劑工業(yè)上的推廣提供借鑒和幫助。
噴霧干燥是工業(yè)上常用的一種干燥技術(shù)，以單一工序?qū)⑷芤�、乳濁液或懸浮液等液狀物料干燥成粉狀或者顆粒狀產(chǎn)品。噴霧干燥設(shè)備最初由 La Mont 于 19 世紀(jì)初期提出，隨著噴霧干燥技術(shù)越來越成熟，其設(shè)備不斷更新，應(yīng)用范圍也越來越廣，目前在奶制品、食品、化學(xué)、醫(yī)藥等工業(yè)中均具有廣泛的應(yīng)用前景。噴霧干燥工藝過程簡(jiǎn)單、干燥溫和，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。在制藥領(lǐng)域，噴霧干燥獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)更是為新型藥物制劑的發(fā)展帶來了契機(jī)。本文從近幾年國(guó)內(nèi)外關(guān)于噴霧干燥研究的主要成果著手，介紹噴霧干燥技術(shù)的基本原理以及在新型制劑設(shè)計(jì)與生產(chǎn)方面中的一些應(yīng)用，并對(duì)未來噴霧干燥的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望。
1 噴霧干燥技術(shù)的原理及優(yōu)點(diǎn)
噴霧干燥技術(shù)將液態(tài)物料干燥成粉末，其干燥過程可分為 3 個(gè)階段：1）利用霧化器將液體霧化，形成許多細(xì)小的霧滴；2）霧滴與干燥的熱空氣直接接觸，溶劑迅速蒸發(fā)，形成干燥顆粒；3）干燥顆粒的分離與收集。噴霧干燥具有很多優(yōu)點(diǎn)：其干燥效率高，霧滴干燥所需時(shí)間短，僅需 3~ 5 s�？蛇B續(xù)操作，每小時(shí)生產(chǎn)能力可小至幾毫克，大到上百噸，適合工業(yè)化大生產(chǎn) 。在制藥行業(yè)，該技術(shù)最初主要是作為一種干燥技術(shù)用于將液體加工成粉末產(chǎn)品。近年來，噴霧干燥已成為顆粒工程學(xué)的重要應(yīng)用技術(shù)之一。這主要得益于噴霧干燥的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)：即通過對(duì)處方以及工藝參數(shù)的調(diào)整，可以有效控制干燥所得產(chǎn)品中單個(gè)顆粒的特性。以下將對(duì)噴霧干燥過程進(jìn)行詳細(xì)介紹。
1.1 液體霧化
霧化器是在噴霧干燥過程中的核心裝置，功能是把液體分散成細(xì)小霧滴。霧化器的種類有很多，工業(yè)上常用的主要有旋轉(zhuǎn)式霧化器、二流體式霧化噴嘴以及壓力式霧化噴嘴。近年來，新型的霧化噴嘴的研制和應(yīng)用也有報(bào)道。例如壓電網(wǎng)眼噴嘴，其形成的微細(xì)霧滴的粒徑從 300 nm 到 5 mm 不等。另外，同軸超聲霧化器以及三流體霧化噴嘴的應(yīng)用也有報(bào)道。
除了霧化裝置，噴霧干燥的操作條件以及液態(tài)物料的流變學(xué)性質(zhì)也可以影響霧滴的性狀（大小以及粒徑分布）。例如對(duì)于旋轉(zhuǎn)式霧化器，霧滴的粒徑大小受通道設(shè)計(jì)、霧化盤的角速度以及液體流速的影響；對(duì)于二流體霧化噴嘴，熱空氣的流速、密度與液滴粒徑直接相關(guān)，熱空氣中氧氣的含量也會(huì)影響霧化的過程。液體的流變學(xué)性質(zhì)也是一個(gè)重要的影響參數(shù)。一般來說，提高液體的流速會(huì)導(dǎo)致霧滴的粒徑變大。液體物料的黏度應(yīng)該適中，既可以保證穩(wěn)定的流速，又不會(huì)因黏度過大導(dǎo)致管道堵塞。
1.2 霧滴的干燥以及顆粒的形成
霧滴形成之后，進(jìn)入干燥器內(nèi)，與熱空氣直接接觸。由于溶劑在液體內(nèi)的蒸氣壓及在氣相的蒸氣壓不同導(dǎo)致霧滴中的溶劑蒸發(fā)，溶質(zhì)析出形成顆粒。經(jīng)典的干燥理論將霧滴的干燥過程分為 4 個(gè)階段：首先是物料預(yù)熱階段，此階段霧滴的溫度迅速升高，但質(zhì)量保持不變；第 2 階段為霧滴恒速干燥階段，此時(shí)霧滴的質(zhì)量迅速下降，尺寸變小，但霧滴表面溫度保持不變；第 3 步為降速干燥階段，液滴表面的溫度迅速升高，顆粒的外殼開始形成并逐漸固化；最后，固化過程由外而內(nèi)進(jìn)行，直至顆粒最終形成。霧滴的干燥過程與噴霧干燥所得的顆粒的物理化學(xué)性質(zhì)直接相關(guān)。因此，研究霧滴干燥機(jī)制以及顆粒形成的過程是對(duì)顆粒性質(zhì)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)的前提。
1.3 顆粒的分離與收集
噴霧干燥技術(shù)中常用的收集干燥產(chǎn)品的裝置有氣旋分離器和袋式過濾器。氣旋分離器是利用空氣介質(zhì)與顆粒的密度以及速度的不同分離顆粒，袋式過濾器使用一定孔徑的過濾膜截留收集顆粒。最近出現(xiàn)了一種新的收集裝置 —— 靜電式液體沉淀器，被用于 Buchi B-90型納米噴霧干燥機(jī)。
2 噴霧干燥技術(shù)制備肺部吸入制劑
噴霧干燥非常適合生產(chǎn)用于肺部給藥的可吸入干粉。肺部給藥借由肺與血管氣體交換機(jī)制，將藥物運(yùn)輸至血液循環(huán)。肺部給藥技術(shù)以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)日益受到青睞。肺部給藥具有吸收面積大、酶活性較低、上皮屏障薄、膜通透性高、藥物生物利用度高及生物毒性小的優(yōu)點(diǎn)，因此不僅適用于化學(xué)小分子，而且適用于蛋白質(zhì)、多肽、核酸等生物大分子藥物的給藥。據(jù)報(bào)道，藥物經(jīng)肺部吸入后，其生物利用度是采用其他非侵入給藥方式如口腔黏膜、鼻腔、透皮以及口服給藥生物利用度的10 ~ 200 倍。疫苗經(jīng)肺部吸入繼而引發(fā)黏膜以及全身的免疫反應(yīng)，抗原以固體形式制成干粉，還可以提高其穩(wěn)定性，因此該領(lǐng)域也是目前的研究熱點(diǎn)之一。但是肺部吸入制劑的開發(fā)還存在一些難點(diǎn)。首先，呼吸系統(tǒng)復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)會(huì)影響藥物在肺部的沉積。研究表明，只有空氣動(dòng)力學(xué)直徑在 1 ~ 5 μm 的顆粒能夠沉積在肺的深部以進(jìn)入體循環(huán)。但是，如此細(xì)小的顆粒往往會(huì)有很強(qiáng)的凝聚力和黏附性，導(dǎo)致顆粒易于吸附于噴霧裝置表面。由于顆粒易于聚集，吸入的藥量中僅有 10%~ 30% 可以發(fā)揮藥效。除此之外，肺部巨噬細(xì)胞的清除作用也會(huì)對(duì)藥效有影響。
值得一提的是，噴霧干燥可以通過調(diào)整工藝和配方實(shí)現(xiàn)對(duì)氣動(dòng)顆粒粒度和流動(dòng)特性的精確操控以解決上述問題。眾所周知，粒子的空氣動(dòng)力學(xué)直徑與粒子的幾何尺寸呈正比，與粒子的密度呈反比。在此基礎(chǔ)上，Edwards 等提出了制備低密度大顆粒的設(shè)想。這種顆粒有較大的幾何粒徑，可以改善顆粒的流動(dòng)性和分散性，但是密度較低，因此保證了較小的空氣動(dòng)力學(xué)直徑。依據(jù)該理論，采用噴霧干燥技術(shù)制備了幾何粒徑在 5 ~30 μm 范圍而密度為 0.4 g · cm-3 的中空大顆粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種顆粒分散性好，肺部有效沉積率為 65% ~95%[24]，且不易被巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除，繼而延長(zhǎng)藥效。制備此種顆粒時(shí)，常用的成殼材料是二棕櫚酰卵磷脂（ DPPC），其表面活性高，水溶性低。在噴霧干燥過程中， DPPC 分子可以自行組裝形成規(guī)則的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其在液滴中的擴(kuò)散速度降低，再加上較低的飽和溶解度，使得霧滴在早期干燥過程中即形成一層外殼，最終得到中空低密度顆粒。DPPC 也是一種膜滲透促進(jìn)劑，可以提高多肽及蛋白類藥物的生物利用度。
白蛋白也可以用作成殼材料。白蛋白有很強(qiáng)的表面活性，可以吸附于空氣-水的界面。以 DPPC 和白蛋白作為輔料制備的多孔顆粒很適合作為肺部吸入的干粉制劑。除此之外，低水溶性的氨基酸，如亮氨酸也可以用作噴霧干燥中的成殼材料。當(dāng)處方中同時(shí)使用多種成殼材料時(shí)，哪種材料起主要作用主要取決于各個(gè)材料在霧滴表面到達(dá)臨界濃度所需的時(shí)間。
PulmoSpheres 技術(shù)也可以用于制備低密度可吸入的干粉。簡(jiǎn)言之，這種方法用乳劑作為液狀物料進(jìn)行噴霧干燥。多孔殼由藥物和賦形劑（如磷脂）組成。微球的制備需兩步：首先將藥物溶于碳氟化合物水性乳液的連續(xù)相中；再將該乳液噴霧干燥，分散的碳氟化合物作為發(fā)泡劑，保持微粒呈漂浮狀，使得干燥的霧滴具多孔性。
3 噴霧干燥技術(shù)在長(zhǎng)效注射制劑研發(fā)中的應(yīng)用
隨著基因重組等生物技術(shù)的飛速發(fā)展，多肽、蛋白質(zhì)類藥物不斷涌現(xiàn)。與傳統(tǒng)的化學(xué)合成藥物相比，這類藥物具有以下特點(diǎn)：生理活性高且療效穩(wěn)定、針對(duì)性強(qiáng)而毒副作用小、用量少。但是多肽、蛋白質(zhì)類藥物還具有相對(duì)分子質(zhì)量大，體內(nèi)外穩(wěn)定性差，易在體內(nèi)酶、微生物、體液作用下降解，生物膜通透性差等缺點(diǎn)，這使得多肽、蛋白質(zhì)類藥物的臨床應(yīng)用大受限制�；谝陨咸攸c(diǎn)，此類藥物一般注射給藥，基本劑型是注射劑和凍干粉針劑。但由于其半衰期短，該類藥物必須頻繁給藥，導(dǎo)致患者的依從性差。因此，目前的研究熱點(diǎn)是將蛋白多肽類藥物制成長(zhǎng)效注射微球制劑 [ 如聚乳酸-羥基乙酸共聚物（ PLGA）微球 ]，這樣不僅能夠有效防止藥物在體內(nèi)快速降解，還能將藥物緩慢釋放送達(dá)體內(nèi)的作用部位，從而達(dá)到長(zhǎng)效緩釋目的。
載蛋白多肽類藥物的 PLGA 微球的制備方法有多種，如復(fù)乳法、噴霧干燥、電噴霧法、微流體技術(shù)等。噴霧干燥技術(shù)可用于制備長(zhǎng)效注射 PLGA 微球制劑。但由于蛋白或多肽類藥物多易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑，為克服 PLGA 和主藥溶解度的差別，可采用聚乙二醇（ PEG）修飾增加蛋白類藥物在有機(jī)溶劑中的的溶解度。研究發(fā)現(xiàn)，在特定的有機(jī)溶劑中，加入PEG，可以增加蛋白類藥物的溶解度。這主要是因?yàn)?PEG 與蛋白質(zhì)在極性溶劑中可通過非共價(jià)作用形成穩(wěn)定的納米復(fù)合物，再把該復(fù)合物均勻地溶解在含有PLGA 的二氯甲烷中并進(jìn)行噴霧干燥得到 PLGA 微球。這種 PEG 增溶技術(shù)已被用于制備牛血清白蛋白（ BSA）或重組人生長(zhǎng)激素（ rhGH）的長(zhǎng)效 PLGA 微球，所得微球可以緩釋釋放BSA和rhGH長(zhǎng)達(dá)30 d，且降低突釋。值得一提的是，釋放后的蛋白分子結(jié)構(gòu)完整，無聚集。另外，可以將蛋白藥物以固體顆粒形式分散在骨架材料的有機(jī)溶劑中，再將該混懸液噴霧干燥制備長(zhǎng)效微球。上述方法雖可以制備蛋白或多肽類藥物的緩釋微球，但是制備工藝較復(fù)雜。在制藥行業(yè)，急需一種簡(jiǎn)單、快速的方法制備此類微球，以便于工業(yè)化大生產(chǎn)。近年來，關(guān)于同軸超聲噴嘴的應(yīng)用被陸續(xù)報(bào)道 。在這些研究中，超聲噴嘴被改裝后，具有同軸管道。通過此管道可以分別導(dǎo)入 2 種不同性質(zhì)的液體，因此可以大大簡(jiǎn)化對(duì)液體的前處理且保證連續(xù)操作。微球的形成有2種機(jī)制，一種理論認(rèn)為，載藥水性溶液與有機(jī)聚合物溶液在空中發(fā)生碰撞，由于兩種液滴的表面張力不同，藥物被包裹于聚合物形成微球；另一種理論認(rèn)為，兩種液滴在霧化之前，形成類似乳狀的混合液體。其中，一種液體在霧化器表面形成一層臨時(shí)的薄膜。在同軸超聲噴嘴中，這層薄膜有助于兩種液體形成乳液，然后再分散形成很多的細(xì)小的微球。最新的研究表明，采用同軸超聲噴嘴生產(chǎn)的 PLGA 中空微球可以用于組織工程學(xué)。筆者所在課題組探索了采用三流體噴嘴制備載多肽或蛋白類藥物的 PLGA 微球的方法。通過不同管道分別導(dǎo)入蛋白藥物的水溶液和高分子材料有機(jī)溶液，可以一步制備載多肽或蛋白類藥物的高分子材料微球。通過調(diào)整工藝以及處方參數(shù)，可以對(duì)微球的特性進(jìn)行優(yōu)化。例如，在蛋白水溶液中加入親水性高分子材料（如透明質(zhì)酸）可以增加水相溶液的黏度，進(jìn)而可以有效地調(diào)整蛋白藥物在顆粒形成過程中的擴(kuò)散行為，最終可以調(diào)整蛋白藥物在 PLGA 骨架中的分布情況及蛋白藥物的釋放行為。
4 噴霧干燥技術(shù)在無定形藥物制劑研發(fā)中的應(yīng)用
在新藥研發(fā)中，越來越多的水難溶性藥物進(jìn)入新藥候選化合物的隊(duì)伍中 。難溶性藥物在制劑開發(fā)過程中會(huì)帶來很多困難，比如較低的溶出速率。與晶型藥物相比，固體藥物的無定形狀態(tài)是藥物分子排列的無序狀態(tài)，這種物質(zhì)狀態(tài)具有較大的單位表面自由能，因而具有更高的表觀溶解度，可增加藥物的生物利用度，促進(jìn)藥物的快速吸收。但其熱穩(wěn)定性差，在制備、儲(chǔ)存和給藥等過程中易轉(zhuǎn)變?yōu)榉�(wěn)定的結(jié)晶型。因此將晶型活性藥物成分（ API）無定形化，制備成無定形固體分散體（ amorphous solid dispersion， ASD），使無定形API 長(zhǎng)期穩(wěn)定，為藥物制劑開發(fā)尤其是難溶性候選化學(xué)物制劑的開發(fā)，提供了一種新方法。在科學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)中，常采用研磨法將藥物與載體混合后，強(qiáng)力而持久地研磨一定時(shí)間，使晶型藥物轉(zhuǎn)變成無定形狀態(tài)，均勻分散于載體材料中。也可將晶型藥物溶解在溶劑中或高溫熔融法破壞晶型結(jié)構(gòu)，通過溶劑的快速揮發(fā)或者使熔融狀態(tài)的藥物快速冷卻，制備無定形固體分散體。噴霧干燥法利用噴霧壓力和高壓干燥的熱空氣，使溶劑瞬間加熱蒸發(fā)為氣體而制備無定形固體分散體。相對(duì)于制備固體分散體的其他方法，噴霧干燥法具有工藝放大簡(jiǎn)單、可連續(xù)化生產(chǎn)、過程溫和適用于熱敏感藥物等優(yōu)點(diǎn)。在現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)中，利用噴霧干燥法制備固體分散體，為難溶性藥物的口服生物利用度問題提供了一種有效的解決方案。
大量研究表明噴霧干燥產(chǎn)品的性質(zhì)受到許多因素的影響，這些因素主要可以分為處方因素和工藝因素。噴霧干燥法制備無定形固體分散體所需的液體物料主要包括 API、載體材料或其他的賦形劑以及溶劑。其中，處方因素包括溶劑種類、藥物和載體材料性質(zhì)、溶液固含量、溶液黏度和表面張力等；工藝因素包括噴霧壓力、噴液流量、干燥溫度和噴霧氣體流量等。這些因素相互交叉影響，并最終決定噴霧干燥產(chǎn)品的質(zhì)量。例如溶劑的選擇對(duì)制備固體分散體至關(guān)重要，可以影響其性狀以及藥物的釋放行為。溶劑可以是單一或者幾種溶劑聯(lián)合使用。溶劑種類可以是水性溶劑，或醇類（例如甲醇、乙醇或異丙醇）或其他有機(jī)溶劑（例如二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、二 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿和乙腈）。其中，最為常用的是二氯甲烷，這主要是因?yàn)槠浞悬c(diǎn)低、揮發(fā)性高，對(duì)多種藥物和聚合物具有優(yōu)秀的增溶能力，但二氯甲烷有一定的毒性。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ ICH）三方協(xié)調(diào)指南Q3C（ R5）將二氯甲烷歸為二類溶劑，濃度限度為 0.06 %。溶劑的增溶能力對(duì)于制備無定形固體分散體至關(guān)重要。藥物或聚合物在溶劑中不完全溶解、沉淀、混合不均勻都會(huì)導(dǎo)致噴霧干燥后得到的固體制劑中組分分布不均勻。多數(shù)的固體分散體載體都是水性聚合物，在有機(jī)溶劑中溶解度不佳，因此常常聯(lián)合使用多種溶劑，比如醇類與二氯甲烷、醇類與水，以及丙酮與甲醇。例如，使用水-乙醇-二氯甲烷混合物溶解具有不同的溶解度的伊曲康唑和聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物（ KollicoatIR）制備無定形固體分散體。制備萘普生-聚乙烯吡咯烷酮（ PVP）固體分散體時(shí)，采用二氯甲烷-丙酮作為混合溶劑比甲醇-丙酮和二氯甲烷-甲醇可以獲得更好的藥物與聚合物相容性。該研究還發(fā)現(xiàn)，采用良溶劑-抗溶劑體系進(jìn)行噴霧干燥，相比于僅使用良溶劑，藥物和聚合物的相容性更好，結(jié)晶度低，物理穩(wěn)定性佳。另外，聚合物在溶劑的構(gòu)象對(duì)終產(chǎn)物固體分散體的性質(zhì)也有影響。由于聚合物與溶劑分子之間的相互作用，聚合物鏈可以以伸展或者緊密狀態(tài)存在于溶劑中。這種不同的構(gòu)象導(dǎo)致聚合物與藥物之間不同程度的相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致霧滴在干燥過程中形成顆粒的機(jī)制不同。據(jù)報(bào)道，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（ HPMC-AS）在溶液狀態(tài)下形成納米聚集體，這種聚集體對(duì)藥物吸收時(shí)維持過飽和狀態(tài)至關(guān)重要 。工藝參數(shù)（如出入口的溫度）會(huì)直接影響霧滴干燥過程中熱量和物質(zhì)的交換。一般來說，入口溫度越高，形成的顆粒粒徑越大。噴霧干燥過程中，也可導(dǎo)致晶體藥物的形成。這取決于顆粒的溫度以及材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（ Tg）的差值。溶劑的揮發(fā)速度快，霧滴中傳質(zhì)與傳熱速度快，藥物沒有足夠的時(shí)間形成立體的晶格結(jié)構(gòu)，因此可以抑制藥物以晶體狀態(tài)析出。但是對(duì)于不同的藥物，入口溫度對(duì)其結(jié)晶過程的影響不同。如入口溫度在 134 ~210 ℃范圍內(nèi)，可以得到結(jié)晶程度很高的乳糖晶體 [46]。呋塞米在低入口溫度下噴干，得到的粉末具有較低的Tg（ 44 ℃），而高溫度下，其 Tg 為 54 ℃。
隨著藥物研究的發(fā)展，無定形固體分散體在改善藥物溶解性、溶出度等方面的優(yōu)勢(shì)勢(shì)必為新藥研發(fā)注入新的活力。但是由于無定形狀態(tài)的藥物往往穩(wěn)定性不佳，因此輔料和制劑工藝都應(yīng)當(dāng)慎重篩選，從晶型的角度對(duì)無定形固體分散體進(jìn)行質(zhì)量控制，以確保藥物不論是在儲(chǔ)存過程中，還是在胃腸道環(huán)境中，不發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，成為低能態(tài)的穩(wěn)定晶型。
噴霧干燥作為一種工藝簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、方便、可工業(yè)化大生產(chǎn)的制備技術(shù)，已經(jīng)在制備吸入制劑、長(zhǎng)效注射制劑，以及無定形藥物領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。但是研發(fā)人員也應(yīng)該看到，該技術(shù)也有一些缺點(diǎn)：例如，當(dāng)制備無定形藥物制劑時(shí)，收集器中收集到的粉末可能流動(dòng)性不佳，從而影響操作的連續(xù)性；某些藥物由于 Tg 較低，干燥的粉末容易粘壁。此外，一些問題也需討論：例如蛋白或多肽類藥物在干燥過程中是否會(huì)產(chǎn)生不可逆的損傷（如結(jié)構(gòu)的破壞或喪失生物活性），等等。國(guó)內(nèi)外噴霧干燥機(jī)生產(chǎn)廠家以及該領(lǐng)域的專家正在努力不斷提高技術(shù)以及科研水平，解決噴霧干燥在制藥領(lǐng)域的技術(shù)難題。相信在不遠(yuǎn)的將來，隨著新型噴嘴以及霧化器的研制，噴霧干燥技術(shù)在制藥工業(yè)領(lǐng)域中會(huì)有更廣泛的應(yīng)用前景。
